W ORLD E XPLORER     

Rubriek : Ziekten en aandoeningen overzicht

Homocystinurie

Metabool defect:
Er zijn verschillende enzymdefecten beschreven in het metabolisme van de zwavelhoudende aminozuren. Normaal gesproken stelt het lichaam alles in het werk om het aminozuur L-methionine, wat binnenkomt met de voeding, voor de eiwitsynthese ter beschikking te houden; een kleine fractie ervan wordt afgebroken via homocysteine, cystathionine en cysteine.
De "klassieke" homocystinurie berust overwegend op een defect in het enzym cystathinonine-b -synthetase dat de omzetting van homocysteine naar cystathionine katalyseert.
Ongeveer 50% van de pati�nten is pyridoxine (vitamine B6) gevoelig met als onderliggend defect een stoornis in de binding van de cofactor pyridoxalfosfaat aan het enzym.
Deze tekst zal hoofdzakelijk over de "klassieke" homocystinurie handelen.

V��rkomen van homocystinurie:
Homocystinurie komt voor bij ongeveer 1:200 000 levend geborenen. In Ierland ligt de prevalentie hoger.
Genetica:
Het is een autosomaal recessief overerfbare stofwisselingsziekte met een herhalingsrisico binnen een gezin van 1 op 4 bij elke zwangerschap. Het gen is gelokaliseerd op chromosoom 21 en meerdere mutaties zijn beschreven (de meeste mutaties zijn specifiek voor de families waarin ze gedetecteerd worden). Moleculaire diagnostiek van heterozygoten (dragers) is mogelijk.
Prenatale diagnostiek is mogelijk via enzymdiagnostiek op amniocyten (vruchtwaterpunctie) en wanneer de mutaties bekend zijn via moleculair genetische diagnostiek (vlokkentest).
Klinische verschijnselen:
De klinische tekens treden progressief na de geboorte op: de ogen, het skelet en bindweefsel, het centraal zenuwstelsel en de bloedvaten zijn in het ziekteproces betrokken.
De ogen:
Een lensluxatie (loslating van de ooglens) is vaak het eerste klinische teken dat opgemerkt wordt, alhoewel het pas na de kleuterleeftijd optreedt. Vaak wordt een pati�nt met homocystinurie daarom ontdekt via de oogarts. Een toegevoegde bijziendheid leidt met de lensluxatie tot ernstige visus stoornissen. De lensluxatie is soms aanleiding tot ernstige complicaties w.o. glaucoom.
Het skelet en bindweefsel:
Skeletafwijkingen kunnen reeds vroegtijdig opgemerkt worden: verdikkingen van de botuiteinden (metafysen) thv de knie�n met genua valga of X-benen tot gevolg; misvormingen van de borstkas; lange, smalle lange beenderen (dolichostenomelie) en lange vingers (arachnodactylie) zijn typisch na de puberteit. Op jonge leeftijd moeten de afwijkingen onderscheiden worden van rachitis (vitamine D defici�ntie); op latere leeftijd lijken deze pati�nten op pati�nten met het Marfan syndroom (een bindweefselziekte). Het bot is broos door een veralgemeende osteoporose. Het is niet uitzonderlijk dat deze pati�nten behandeld worden door orthopedisten zonder dat de onderliggende stofwisselingsziekte gediagnosticeerd is.
Centraal zenuwstelsel:
Psychomotore retardatie en mentale retardatie (60%) worden bepaald door het onderliggende defect: vitamine B6 responsieve vormen hebben een betere uitkomst als de non-B6-responsieve vormen. Epilepsie, EEG afwijkingen, gedragsstoornissen en fokale uitvalsverschijnselen tgv aantasting van de bloedvaten in de hersenen maken eveneens vaak deel uit van het klinisch beeld.
Bloedvaten:
Verstopping van de bloedvaten kan optreden in alle vaten van het lichaam (aderen en slagaderen) en dit op elke leeftijd. Bloedstolsels tgv aderontstekingen (Thromboflebitis) en longembolie�n komen frequent voor. Een thrombose van de halslagader of de nierader zijn de meest voorkomende oorzaken van vroegtijdig overlijden. Een ernstig risico lopen deze pati�nten tijdens een anesthesie (!) indien niet de nodige maatregelen getroffen worden: hyperhydratie en specifieke behandeling.
Metabole diagnostiek:
In de urine wordt in de aminozurenanalyse een zeer hoge concentratie van homocystine en methionine teruggevonden, naast een laag cystathionine en cystine. Serum aminozuren toont een verhoogd methionine en laag cysteine. Het totaal plasma homocysteine is sterk verhoogd tot 200-400 �mol/L (referentiewaarde < 12 �mol/L nuchter).
Andere metabolieten kunnen door gespecialiseerde onderzoeken ontdekt worden.
De enzymdiagnostiek gebeurt op gekweekte huidcellen ( fibroblasten)

Behandeling:
Het doel van de behandeling is om het plasma totaal homocysteine te verlagen: liefst normalisatie (< 12 �mol/L) of zo laag mogelijk (50-70 �mol/L).
Aanvankelijk wordt het effect van vitamine B6 uitgeprobeerd: meestal in een dosis van 500 mg per dag; soms op te drijven tot een dosis van maximaal 1000 mg per dag (in associatie met foliumzuur 10-15 mg/dag .). Vitamine B6 responsieve pati�nten kunnen zelfs een effect hebben van een zeer lage dosis zoals aangetroffen in multi vitamine preparaten.
De vitamine B6 non-responsieve vormen worden op een methionine-arm/cysteine-rijk dieet gezet (beperking van de natuurlijke eiwitten aangevuld met specifieke aminozurenmengsels). In de praktijk kan sojamelk gebruikt worden.
Het dieet is onpraktisch en kan meestal de biochemische afwijkingen niet corrigeren. Daarom wordt betaine toegediend (max. dosis 150 mg/kg/dag) dat een alternatieve remethylering van homocysteine tot methionine bewerkstelligd. L-cysteine is een essentieel aminozuur voor deze pati�nten en dient meestal gesuppleerd (tot 200 mg/kg/dag).
Vitamines (pyridoxine, foliumzuur, vit B12 e.a.) en mineralen worden toegediend naar gelang de behoefte.
Preventief aspirine of andere antistolsel medicatie geven heeft geen nut. Bij complicaties van de bloedvaten heeft aspirine een bewezen rol (100 mg/dag).